STAFF

研究内容紹介

当研究所は、ヒト癌細胞株やツメガエル初期胚などを材料として用い、細胞増殖・細胞周期の制御機構を明らかにすべく、以下の２つの研究テーマについて解析しています。

1. 肝細胞増殖因子（HGF）による細胞内シグナル伝達機構

HGFは形態形成や組織修復時における細胞増殖制御に重要な役割を果たしている。 当研究室では、HGFが細胞の受容体（c-Met）に作用した後にどのようなメカ ニズムにより細胞内でシグナルの伝達が行われ細胞の増殖が制御されているかを研究している。 最近、遺伝生乳頭状腎細胞癌の原因遺伝子として変異を持ったc-Metが同定された。したがって、この研究は細胞の癌化を導くメカニズムの解明およびシグナル伝達分子をターゲットとした抗癌剤の開発にも結びつく重要な研究である。

2. 細胞増殖から分化への移行の制御機構

細胞が増殖から分化へと向かう際には、細胞が増殖周期から外れ細胞周期のG1期（或いはG0期）で停止する必要がある。 また、G1期においては細胞が外部情報を受け取ることで初めて場に応じた分化が可能となる。 当研究室では、ツメガエル初期胚、及びマウスES細胞を研究モデルとして用い、細胞分化誘導時に見られるG1期変化の分子機構を解析することにより、細胞が増殖から分化へと向かう切り替えメカニズムについて研究を進めている。

最近の論文

1. Ushio K, Hashimoto T, Kitamura N,and Tanaka T.(2009)Id1 is down-regulated by hepatocyte growth factor via ERK-dependent and -independent signaling pathways, leading to increased expression of p16^INK4a in hepatoma cells.Mol.Cancer Res. 7, 1179-1188
2. Shirako E., Hirayama N., Tsukada Y., Tanaka T., and Kitamura N. (2008) Up-regulation of p21CIP1 expression mediated by ERK-dependent and -independent pathways contributes to hepatocyte growth factor-induced inhibition of HepG2 hepatoma cell proliferation. J Cell Biochem. 104, 176-88
3. Kondo A,Hirayama N, Sugjto Y, Shono M, Tanaka T, and Kitamura N (2008) Coupling of Grb2 to Gab1 mediates hepatocyte growth factor-induced high lntensity ERK signalrequired for inhibition of HepG2 hepatoma cell proliferation. J.Biol. Chem. 283, 1428-1436.

STAFFt

研究内容紹介

ヒトの体は約60兆個の細胞から構成されており、私たちの日々の活動は、つきつめると個々の細胞の活動であるといえます。 様々な病気は細胞機能の破錠が原因であるため、正常な細胞機能の理解は、疾患の発症機序の解明や、治療薬の開発を行う上で不可欠です。

タンパク質のユビキチン化は、そのような細胞機能の重要な制御機能です。 ユビキチンというタンパク質が様々な細胞内タンパク質に付加されるユビキチン化修飾は、プロテアソームでのタンパク質分解(2004年ノーベル賞)、DNA修飾、情報伝達、膜タンパク質輸送など、実に多様な細胞機能を抑制するシグナルとして働いています。 私たちは、ヒト培養細胞や遺伝子改変マウスなどを材料に、主に以下の2つのテーマについて「ユビキチン化による多彩な細胞機能の制御機構」を調べています。

1. ユビキチン化による増殖因子受容体の機能制御

細胞表面上の増殖因子受容体は、増殖因子が結合して活性化されると速やかに細胞内に取り込まれ、リソソームに運ばれて分解される。 この受容体ダウンレギュレーションは、活性型受容体を除去して過度の細胞増殖を防ぐための重要な調節機構であり、その破綻は細胞癌化につながる。 増殖因子受容体は活性化に伴ってユビキチン化され、それが活性化受容体だけを選択的にリソソームに輸送するためのるためのタグ（荷札）として働く。 そして、この輸送の仕分けを担うのが、細胞内にちりばめられたエンゾチームという細胞内小器官である(図)。 当研究所では、細胞の増殖制御・癌化という視点から、ユビキチン化による増殖因子受容体の細胞膜から
リソソームへの輸送機構を解析している。

2. 多様な脱ユビキチン化酵素の細胞機能

ヒトゲノムには、ユビキチン化タンパク質からユビキチンを外す脱ユビキチン化酵素が約90種類もコードされ、各々の脱ユビキチン化酵素が固有のタンパク質から”ユビキチン・シグナル“を外すことにより、ユビキチン化に拮抗する重要な役割を担うと予想されている。 しかし、脱ユビキチン化酵素の中にはまだ機能未解明の脱ユビキチン化酵素がまだ数多く残されている。 当研究所では、脱ユビキチン化酵素を分子標的とした創薬への応用展開を見据え、多様な脱ユビキチン化酵素の新規の細胞機能の同定を進めている。 図は、脱ユビキチン化酵素USP36が核小体(nucleoli)で働くことを示した細胞染色増。

最近の論文

1. Tannoa H,Yamaguchia T,Goto E,Ishidob SKomada M(2012)The Ankrd 13 family of UIM-bearing proteins regulates EGF receptor endocytosis from the plasma membrane.
2. Hanafusa H,Ishikawa K,Kedashiro S,Saigo T,Iemura S,Natsume T,Komada M,Shibuya H,Nara A,Matsumoto K(2011)Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor.Nature Commun 2,158.
3. Mukai, A., Yamamoto-Hino, M., Awano, W., Watanabe, W., *Komada, M., and *Goto, S. (*co-correspondence)(2010) Balanced ubiquitylation and deubiquitylation of Frizzled regulate cellular responsiveness to Wg/Wnt.EMBO J 29,2114-2125.
4. Endo, A., Matsumoto, M., Inada, T., Yamamoto, A., Nakayama, K.I., Kitamura, N., and Komada, M. (2009) Nucleolar structure and function are regulated by the deubiquitylating enzyme USP36. J. Cell Sci. 122, 678-686.
5. Sato, Y., Yoshikawa, A., Yamagata, A., Mimura, H., Yamashita, M., Ookata, K., Nureki, O., Iwai, K., Komada, M., and Fukai, S. (2008) Structural basis for selective cleavage of Lys63-linked polyubiquitin chains. Nature (article) 455, 358-362.