研究紹介

粂 昭苑 教授

当研究室では消化器官(膵臓・肝臓・腸)の発生分化に興味を持ち、関与する分子機序の解明、創薬や医学応用への展開を目指して、研究を進めています。正常な発生過程で使われる因子を利用して、試験管内で胚性幹細胞(embryonic stem cell; ES細胞)あるいは人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cells; iPS細胞)を用いて、発生現象を再構築します。消化器官(膵臓・肝臓・腸)を分化誘導する場合には、内胚葉、そしてそれぞれの前駆細胞を経由して作られると考えられます(図1)。私たちは、試験管内で、生体内と同様に機能できるような細胞を作ることを目指しており(図2A)、これまで、ヒトES細胞から(図2B)、インスリン産生細胞(図2C-E)、腸細胞(図2F)や肝細胞(図2G)、などの細胞を作成してきました。それをモデル細胞として、発生分化の機序解明、創薬や再生医療への利用を目指しています。 分化細胞を用いた遺伝子発現解析を行うことにより、重要な遺伝子を見いだし、分化細胞についての情報を得るには有効です(図2H)。

出来上がった細胞・組織は、形態と共に、機能も完成されたものである必要があり、そのためには、発生・分化・機能維持の基本原理を知らなければならない。常に未知なメカニズムを探索し、正常な発生分化、機能維持、再生修復、そして代謝ネットワークに関わる分子メカニズムを丸ごと理解することを目指します。

研究材料としては、マウス・ヒトES細胞、iPS細胞、あるいはマウス胚、成体を使用します。試験管内で作製した細胞は、正常細胞と同程度の機能を持っているかについて、正常発生過程の細胞や成体細胞と比較解析します。試験管内でヒトiPS細胞から創った細胞は、ヒトの発生分化のモデル細胞として、創薬・医学応用ためのモデル細胞として、貴重な細胞ソースとして活用できます。

具体的には以下の研究を行っています。

  1. 膵臓・肝細胞・腸への分化誘導方法開発、得られた 分化細胞の性状解析、新規遺伝子探索
  2. ケミカルバイオロジーなどの方法を利用した未知な発生分化再生関連分子の探索
  3. 創薬および再生医学への展開
  4. 代謝と分化の制御機構の解明

白木 伸明 准教授

我々は、これまでは液性因子および細胞外基質に着目して、膵臓・肝臓・腸といった内胚葉組織の発生分化を研究してきました。近年は、幹細胞とアミノ酸代謝について重点的に研究しています。ヒトのES/iPS細胞の生存にはメチオニンが必須であり,その代謝産物であるS-アデノシルメチオニンを介してヒトのES細胞およびiPS細胞の未分化な状態の維持および分化が制御されていることを明らかにしました(白木ら、Cell Metabolism, 2014)。S-アデノシルメチオニンは、生体内の様々なメチル化反応(DNA・ヒストン・カテコールアミン・脂質代謝など)のメチル供与体として働くことが知られていますが、メチオニン除去後に起こる各種遺伝子発現変化の詳細な分子メカニズムについてはいまで不明です。今後は、下記の1、2および3の研究テーマについてメチオニンを中心にアミノ酸代謝という新たな切り口で幹細胞を用いた内胚葉分化研究を推進していきます。

  1. 未分化ヒトiPS細胞が細胞外メチオニン濃度に依存して、p53発現上昇および細胞死を引き起こすという現象を利用して、メチオニン感知機構の解明を目指す。哺乳類において、単一アミノ酸を選択的に探知するような機構はこれまで報告がなく、感知機構の解明は今後の生物学の発展に貢献できると考えます。
  2. メチオニン代謝研究を更に発展させ、再生医療およびモデル細胞に利用可能な膵臓・肝臓・腸への分化誘導技術の開発を進めるとともに、iPS細胞分化系を用いてアミノ酸代謝研究を行っていきます。
  3. メチオニン除去培地を用いた膵臓及び肝臓への効率的な分化誘導方法の構築

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